基礎研究

日本には、500万人以上の慢性閉塞性肺疾患 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease: COPD)の患者がいると推定され、超高齢社会を迎えた現状で、今後も増え続けると予測されているが、その多くは、未診断の状態で、十分な治療が受けられていないのが現状であり、世界的に、COPDに対する取り組みが急務となっております。多くの気管支拡張薬の効果が大規模な臨床試験で実証されているが、いまだCOPDの進行とその慢性炎症を根本的に治癒させる方策はありません。COPDは、加齢に伴い進行し高齢者に多い呼吸器疾患であり、COPDの特徴的フェノタイプである肺気腫の原因遺伝子の一つとして、Latent transforming growth factor beta binding protein 4（LTBP4）が知られており、弾性線維形成促進能が報告され、ヒト肺気腫合併の皮膚弛緩症の原因とされ、全身性老化を示す老化関連疾患と考えられております。COPDは喫煙を主因とし、呼吸機能検査で非可逆性の閉塞性障害をきたす疾患であるが、特に、COPDにおける肺気腫型の患者は、COPDの特徴的なフェノタイプであり、COPDの中でもQOLや予後の悪いサブグループを示唆すると考えられており、例えば、これまで、collagen, elastin, fibrillinのcross-linkage に関わるlysyl oxidase（LOX）の選択的阻害剤により幼若ラットに肺気腫を形成（Am J Pathol 1981）、成熟後も改善せず（Am Rev Respir Dis 1980）、大動脈瘤も高率に発症、しばしば破裂し急死することを確認されております。これは、Marfan 症候群と病態が類似し、fibrillin-TGF-β 経路のCOPD病態への関与が考えられるますが、これまで、同経路におけるLTBP4遺伝子が肺気腫と関連することとしては、ゲノムの同部位はGWASでCOPDとの関連が指摘され（Hum Mol Genet 2012）、喫煙による同部位の遺伝子発現パターンの変化が報告されている（Plos One 2014）一方、LTBP4遺伝子は、皮膚線維芽細胞を用いて弾性線維形成促進能が報告され（PNAS 2013）、その変異は、老化関連疾患の表現型の一つであるヒト肺気腫合併皮膚弛緩症（cutis laxa）の原因とされておりますが（Hum Mol Genet 2006）、詳細はまだ十分分かっていない状況です。

老化や喫煙によりLTBP4の発現が低下することや遺伝的な要因でLTBP４発現量が低下することで、老化関連疾患の一つである肺気腫の表現型を呈することが予測され、我々の研究グループでは、肺の老化・炎症・抗酸化機能としてのLTBP４の役割を明らかに致しました（Ishii M, Takada K et al. Arch Gerontol Geriatr 2024）。今後は、肺の老化や喫煙に伴う肺気腫形成に対するLTBP４補充の治療可能性なども含め、さらに抗炎症や抗老化の観点から検証することは、老年医学として学術的に極めて重要です。特に、肺の弾性線維形成を促進し細胞外器質の再生を図ることできれば、COPDの根本治療につながり、高齢患者のADL、QOLの向上から、健康寿命の延伸にも寄与することが期待されます。これまで、ヒトやマウスの肺組織や肺線維芽細胞を用いた肺気腫モデルとして、喫煙暴露や遺伝子発現抑制によるLTBP4の発現低下により、炎症や細胞老化にどのような影響を与えるかという研究は行われておらず、この病態進行を反映する新規バイオマーカーの同定も含め、引き続き肺組織におけるLTBP4の抗炎症・抗老化効果を検証する予定です。そのほか、肺の抗炎症作用としてのビタミンD受容体の役割についても研究を進めております（Ishii M et al. Inflammation 2017）。高齢者呼吸器疾患や肺の老化・炎症のメカニズムの解明に興味のある先生方はぜひご来訪いただきたいです。

肺の老化や肺気腫の病態とLTBP4の新規治療としての可能性

また、他の研究機関との共同研究も含め、免疫グロブリンの一種であるIgAと炎症性肺疾患の関連についての研究も継続しております。IgAは粘膜面での局所免疫に重要である一方、血液中にも豊富に存在するが、その機能はいまだ未解明な要素ですが、私たちは、血清IgAを培養肺微小血管内皮細胞に作用させ、MAPK、NF-κB経路の活性化を介して、接着分子や炎症性サイトカイン産生が誘導し、血管新生能の抑制を明らかに致しました（Takada K, Ishii M et al, Cell Immunol 2023）。今後、血清IgAも含め、炎症性肺疾患の治療標的としての検討を行っていく予定です。